Thuốc Điều Trị Mất Ngủ

Các nhóm thuốc điều trị mất ngủ

Đồng vận thụ thể Benzodiazepin (BRZAs)

Benzodiazepine

Là nhóm thuốc cũ, có tác dụng an thần, giãn cơ, giảm lo âu. Cơ chế tác dụng lên kênh GABA cho phép ion Clo vào trong tế bào gây hiệu quả ức chế (an thần). Tránh sử dụng với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (Ketoconazole, Clarithromycin, Itraconazole..) do làm tăng nộng độ thuốc ngủ.

Các benzodiazepines cũ hơn không còn được khuyến cáo sử dụng cho điều trị khởi đầu mất ngủ do nguy cơ phụ thuộc thuốc, có thể gây buồn ngủ vào buổi sáng hôm sau do thời gian bán huỷ kéo dài.

Các thuốc thuộc nhóm benzodiazepines có thể điều trị cho mất ngủ bao gồm:

• Estazolam: 1-2 mg. Thời gian bán huỷ 10-24h

• Loprazolam

• Flurazepam

• Quazepam

• Temazepam

• Triazolam

Hiệu quả làm giảm thời gian chờ ngủ (10 phút), giảm thức giấc, tăng thời gian ngủ (30-60 phút) và chất lượng giấc ngủ.

Tác dụng phụ thường gặp: ngủ gà, choáng váng, thất điều. Hội chứng cai thuốc nếu ngưng thuốc đột ngột. Dị ứng thuốc tỉ lệ hiếm được báo cáo.

Cẩn thận khi dùng chung với opioid làm tăng nguy cơ an thần sâu, ức chế hô hấp, hôn mê, tử vong.

Nonbenzodiazepines BZRAs

Thay đổi cấu trúc nhưng cùng cơ chế hoạt động. Cơ chế tác dụng lên kênh GABA-A và có tính chọn lọc hơn. Ít tác dụng phụ hơn Benzodiazepine và cũng ít có hiệu quả giải lo âu.

Tác dụng ngắn nên ít gây buồn ngủ vào buổi sáng. Có thể sử dụng cho nhóm mất ngủ khó khởi phát giấc ngủ và khó duy trì giấc ngủ (trừ Zaleplon).

Một số thuốc có thể sử dụng trong thời gian dài.

Bao gồm các thuốc sau:

• Eszopiclone: 1-3 mg. Thời gian bán huỷ 6h (trung bình).

• Zaleplon: 5-20 mg. Thời gian bán huỷ 1h (ngắn). sử dụng vào giữa đêm hoặc người bệnh còn ít nhất 4 giờ trên giườngười.

• Zolpidem: 5-10 mg. Thời gian bán huỷ 4-4.5h (tuỳ theo dạng bào chế).

• Zopiclone: 3.75-7.5mg. Thời gian bán huỷ 5-7h (trung bình).

Melatonin

Là 1 hormon được sản xuất trong não. Được sử dụng trong điều trị 1 vài loại rối loạn giấc ngủ, nhưng không được khuyến cáo cho điều trị mất ngủ mạn tính ở hầu hết các trường hợp. Cơ chế điều hoà nội môi tự nhiên, tăng tín hiệu nhịp sinh học nội sinh, tuy nhiên không giúp duy trì giấc ngủ.

Ít tác dụng phụ, ít tương tác thuốc, tác dụng gây ngủ yếu hơn các thuốc ngủ khác. Ưu tiên sử dụng cho người lớn tuổi nhập viện.

Ví dụ: Melatonin 3mg , 1 viên uống tối trước đi ngủ (60-120ph).

Đồng vận thụ thể Melatonin

Có tác dụng như các thuốc bổ sung Melatonin. Có tác dụng cho người bệnh khó đi vào giấc ngủ, ít gây ra buồn ngủ vào sáng hôm sau. Tác dụng phụ thường gặp: choáng váng mệt mỏi, buồn ói.

Ví dụ: Ramelteon 8mg/đêm (thời gian bán huỷ ngắn, chất chuyển hoá có hoạt tính 2-5h)

Thuốc kháng Histamin

Có thể gây buồn ngủ ban ngày và tác dụng phụ khác như khô miệng, nhìn mờ, tiểu khó, ở người lớn tuổi có thể gây lú lẫn, giảm trí nhớ.

Ví dụ: diphenhydramine

Thuốc đối vận thụ thể Histamin

Doxepin liều thấp (liều cao được sử dụng điều trị trầm cảm). Tác dụng phụ: nôn ói, nhiễm trùng hô hấp trên. Cơ chế đối vận thụ thể Histamin H1.

Liều 3-10mg, thời gian bán huỷ dài, thời gian bán huỷ của chất chuyển hoá có hoạt tính 31h.

Dual orexin receptor antagonists (DORAs)

Cơ chế phong bế orexin (hoá chất trong não, bình thường orexin giúp tỉnh táo). Tác dụng không mạnh. Tác dụng phụ buồn ngủ vào sáng hôm sau ảnh hưởng đến lái xe, công việc, ra quyết định.

Tác dụng duy trì giấc ngủ giống nhóm Đồng vận thụ thể Benzodiazepin nhưng an toàn hơn vì không ức chế hô hấp. Nhóm này có chi phí điều trị cao hơn.

• Lemborexant 5-10mg, thời gian bán huỷ dài, 17-19h.

• Suvorexant 10-20mg, thời gian bán huỷ trung bình, 12h.

• Daridorexant 25-50mg, thời gian bán huỷ trung bình, 8h.

Thuốc thảo dược trị mất ngủ

Ví dụ: Rotundin 30mg-60mg, Valian X, Mimosa…

Các nhóm thuốc khác

• Trazodone 50-100mg/đêm

• Mirtazapine

• Gabapentin

Chọn lựa thuốc theo loại mất ngủ

Điều trị mất ngủ ngắn hạn

Eszopiclone và Lemborexant.

Điều trị mất ngủ nhóm khó vào giấc ngủ đơn thuần

Người lớn tuổi, suy giảm nhận thức nên khởi đầu bằng Ramelteon, Melatonin, tuy nhiên tác dụng không mạnh.

Người trẻ tuổi có thể khởi đầu bằng Eszopiclone, Zopiclone.

Điều trị mất ngủ nhóm khó duy trì giấc ngủ và nhóm hỗn hợp

Lựa chọn thuốc có tác dụng kéo dài.

Eszopiclone, Zopiclone, nhóm DORA, Doxepin liều thấp (chỉ sử dụng cho nhóm khó duy trì giấc ngủ).

Người trẻ tuổi: Eszopiclone, Zopiclone. Ít bệnh đi kèm, tỉ lệ cao có căng thẳng, dễ kiểm soát tác dụng phụ vào sáng hôm sau.

Người bệnh có lo âu ưu tiên sử dụng benzodiazepine thời gian bán huỷ trung bình: alprazolam, lorazepam, triazolam.

Thuốc điều trị mất ngủ cho các nhóm người bệnh đặc biệt

Lớn tuổi có suy giảm nhận thức

Người lớn tuổi tăng nguy cơ gặp tác dụng phụ của thuốc, kéo dài thời gian tác dụng do giảm chuyển hoá ở gan, làm tăng nguy cơ rối loạn nhận thức, sảng, té ngã.

Nhóm benzodiazepines (Estazolam) và nonbenzodiazepine BZRAs (Eszopiclone, Zopiclone) làm tăng nguy cơ té ngã ở người lớn tuổi.

• Do đó không khuyến cáo sử dụng benzodiazepines cho người lớn tuổi.

• Còn nếu sử dụng nhóm nonbenzodiazepine BZRAs thì nên sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả.

Nhóm DORAs, doxepin,và ramelteon có thể sử dụng cho người lớn tuổi có sa sút trí tuệ nhẹ và trung bình.

Nếu sử dụng thuốc chống trầm cảm (ví dụ: trazodone) có thể gây tụt huyết áp làm tăng nguy cơ té ngã.

Thuốc kháng Histamin với hoạt tính anticholinergic có thể gây ra lú lẫn và các tác dụng phụ không mong muốn khác ở người lớn tuổi.

Bất thường chức năng gan

Tất cả các thuốc điều trị mất ngủ đều chuyển hoá qua gan. Nhìn chung nếu suy gan nhẹ đến trung bình thì giảm liều thuốc ngủ. Nếu suy gan nặng có thể chống chỉ định sử dụng thuốc ngủ.

Không có thuốc ngủ nào được FDA công nhận ở liều điều trị làm tổn thương gan.

Bất thường chức năng thận

Các thuốc điều trị mất ngủ chuyển hoá tối thiểu qua thận. Nên không cần chỉnh liều khi suy thận.

Bệnh phổi

Thuốc ngủ có thể có nguy cơ nhỏ với ức chế hô hấp ở người có chức năng phổi bất thường. Nguy cơ ức chế hô hấp có thể ảnh hưởng tính mạng nếu phối hợp benzodiazepines và opioid.

Nguy cơ cũng có thể gặp nếu sử dụng gabapentin hoặc pregabalin trên người bệnh tắc nghẽn đường hô hấp trung bình đến nặng mà chưa được điều trị hoặc trên người bệnh ngưng thở lúc ngủ trung ương.

Người bệnh có sử dụng chất gây nghiện

Insomnia in patients with a substance use disorder

Người bệnh đang nằm viện

Mất ngủ thường gặp ở người bệnh đang nằm viện, do căng thẳng, thay đổi nơi ngủ, tác dụng phụ của thuốc điều trị. Poor sleep and insomnia in hospitalized adults

Người bệnh có giờ giấc ngủ thay đổi

Ở người làm việc thay đổi theo ca (làm việc đêm) có thể không ngủ đủ và không tỉnh táo khi làm việc.

Thuốc ngủ tác dụng ngắn có thể giúp ngủ nhiều vào ban ngày ở những người bệnh làm việc về đêm. Melatonin sử dụng vào buổi tối có thể giúp ngủ được sau buổi trực đêm hôm trước.

Sleep-wake disturbances in shift workers

Tác dụng phụ của thuốc ngủ

Ức chế hệ thần kinh trung ương

Ảnh hưởng sự thức tỉnh, phối hợp vận động vào sáng hôm sau.

• Nguy cơ cao nhất với nhóm đồng vận thụ thể benzodiazepine (BZRAs).

• Nguy cơ trung bình: dual orexin receptor antagonists (DORAs).

• Nguy cơ thấp: liều thấpdoxepin và ramelteon.

• Nguy cơ tăng khi sử dụng chung với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác hoặc rượu.

• Không sử dụng chung benzodiazepine với opioid vì ức chế hô hấp, và dễ gây quá liều thuốc ngủ. Còn nhóm Nonbenzodiazepine BZRAs thì không cấm 1 cách chặt chẽ với sử dụng chung với opioid nhưng cũng phải thận trọng DORAs, doxepin, và ramelteon là 1 sự chọn lựa khởi dầu an toàn hơn.

Thay đổi suy nghĩ và hành vi

Thuốc ngủ có thể gây hành vi kỳ lạ, ảo giác, bứt rứt, và quên.

Hành vi phức tạp liên quan giấc ngủ

Người bệnh có thể đi lại, lái xe, ăn uống, gọi điện khi khi chưa tỉnh ngủ hoàn toàn. Gây nguy cơ tai nạn.

Có thể gặp ở tất cả loại thuốc ngủ nhưng nhiều nhất là zolpidem, zaleplon, eszopiclone và triazolam.

Trầm cảm và ý định tự tử

Nhóm BZRA có thể sử dụng cho người bệnh mất ngủ có trầm cảm và có thể làm giảm ý định tự tử.

Nghiên cứu cho thấy nguy cơ tự tử giảm ở nhóm điều trị mất ngủ kéo dài hơn 120 ngày so với nhóm chỉ điều trị 30 ngày.

Lưu ý khi chỉ định thuốc ngủ

• Sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả.

• Không sử dụng liều cao hơn liều khuyến cáo.

• Không sử dụng chung thuốc ngủ với thuốc an thần khác (opioid) hoặc rượu.

• chú ý ở người bệnh lớn tuổi, suy gan, suy thận.

• Ở người bệnh mất ngủ có trầm cảm thì cần đánh giá nguy cơ tự tử, và theo dõi sát trong quá trình điều trị mất ngủ.

• sử dụng thuốc đúng giờ trước khi ngủ, chú ý đến thời gian tác dụng của thuốc.

• thảo luận với người bệnh về nguy cơ tác dụng phụ của thuốc ảnh hưởng đến sự tỉnh táo, trí nhớ, phối hợp động tác, lái xe vào sáng hôm sau. Và nguy cơ xuất hiện các hành vi tự động khi chưa tỉnh ngủ hoàn toàn (đi lại, ăn uống, lái xe).

• Lên lịch tái khám, đánh giá hiệu quả_tác dụng phụ, thời gian điều trị cho người bệnh.

• Hướng dẫn điều trị phương pháp không dùng thuốc kèm theo với thuốc ngủ.

Điều chỉnh liều và liều khởi đầu

Khởi đầu bằng liều thấp nhất có hiệu quả, sau đó tăng liều nếu cần thiết, không nên sử dụng liều cao hơn khuyến cáo. Ở người lớn tuổi cần khởi đầu liều thấp hơn.

Điều chỉnh liều cần cân bằng giữa hiệu quả gây ngủ và kéo dài buồn ngủ không mong muốn.

Đánh giá hiệu quả

Đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ mỗi vài tuần khi khởi đầu, sau đó thời gian đánh giá phụ thuộc vào có tác dụng phụ, có điều chỉnh liều, hay có phối hợp các thuốc an thần khác hay không.

Nếu chưa ngủ được có thể tăng liều hoặc đổi thuốc khác cùng nhóm hoặc khác nhóm tuỳ thuộc vào lý do thất bại.

• Thay đổi thời gian bán huỷ của cùng nhóm nonbenzodiazepine BZRAs, nếu thời gian tác dụng không đủ dài, hoặc quá dài gây buồn ngủ vào sáng hôm sau. Có thể thay đổi liều, thời gian uống hoặc đổi thuốc khác thời gian bán huỷ.

• Thay đổi thuốc khác nhóm nếu thuốc chưa đạt hiệu quả hoặc có tác dụng phụ. Có thể tăng liều nếu chưa hiệu quả.

• Buồn ngủ vào sáng hôm sau có thể cải thiện sau 1 tuần điều trị.

Thời gian điều trị

Thời gian điều trị tuỳ thuộc vào từng người bệnh. Các nghiên cứu về tính an toàn và hiệu quả của điều trị mất ngủ thường là trong thời gian ngắn.

Mục tiêu điều trị là kiểm soát triệu chứng mất ngủ và tạo cho người bệnh sự tự tin khi giảm liều và ngưng thuốc ngủ và sử dụng phương pháp không dùng thuốc. Tuy nhiên không nên điều trị kéo dài hơn sự cần thiết để tránh tác dụng phụ.

Không nên ngưng thuốc ngủ đột ngột sẽ làm mất ngủ tái phát nhất là nhóm đồng vận thụ thể Benzodiazepin. Giảm liều dần trong nhiều tuần sẽ ngăn ngừa tác dụng dội ngược.

Liệu pháp nhận thức hành vi CBI-I giúp giảm liều thuốc ngủ trong điều trị mất ngủ mạn tính dể dàng hơn.

Tài liệu tham khảo:

1. Pharmacotherapy for insomnia in adults. https://www.uptodate.com

Các bài viết về thần kinh tổng quát